成果推介 | 靶向离子通道治疗脑卒中的创新药物

     所属领域：生物医药 

     应用范围：用于临床治疗缺血性、出血性脑卒中。

     成果所处阶段：项目处于中试阶段

脑卒中现已成为全球第二成人死亡原因，根据发病原因不同，脑卒中可分为缺血性和出血性两大类。缺血性脑卒中为临床最常见类型，约占全部脑卒中的70~80%。在时间窗内开展静脉溶栓治疗（＜4.5 h）及血管内治疗（机械取栓）是目前最有效的救治措施，但仅有不到10%的患者在安全治疗窗内应用溶栓药物，且溶栓治疗所致的缺血再灌注损伤及出血性转化等不良后果亦不容忽视。出血性脑卒中占全部卒中的20~30%，尽管其发病率较IS低，但其死亡率、致残率却位列所有卒中首位，且目前临床上缺乏有效治疗措施。因此，研发可用于防治脑卒中的创新药物具有重要意义。

临床用药经验表明，单一靶点的药物在治疗脑卒中时疗效欠佳。缺血性与出血性脑卒中的原发性神经损伤机制虽有所不同，但在继发性损伤阶段却非常相似。在继发性脑损伤期间，神经元的离子渗透性被破坏，导致神经系统功能紊乱。脑卒中病程中多个信号通路参与神经元兴奋性毒性调控，其综合作用最终导致神经元死亡。项目组前期研究证实，TK-03可同时靶向作用于兴奋性电压门控 Na+通道与抑制性配体门控Cl-通道，二者可协同发挥降低神经元兴奋毒性作用，从而更好地保护卒中损伤的神经系统。

技术的先进性与创新性：

（1）TK-03为Na/Cl-双离子通道靶向治疗药物，可同时治疗缺血性与出血性脑卒中，其无需诊断分型（脑缺血/脑出血）即可给药，有助于为卒中病人提供及时的神经保护。

（2）TK-03可显著降低卒中伴发的癫痫发生率，最大程度改善因卒中受损的神经功能。

（3）卒中后炎症反应是造成神经元继发性损伤的重要因素，TK-03具有显著的抗神经炎症作用，效果优于神经保护剂依达拉奉。（4）TK-03对出血性脑卒中治疗效果优于对照药物长春西汀、尼莫地平，且具有显著的改善学习记忆的功效。

（5）TK-03抑制大鼠海马神经元处于失活态的电压门控Na+通道－即其可选择性作用于兴奋度更高的神经元，而对正常神经元几无影响；TK-03可延长失活态Na+通道复活时间，降低神经元自发放电频率。TK-03还可协同激动Cl-通道－GABAAR，促进Cl-内流而使神经细胞超极化，进一步抑制了神经元异常兴奋性放电。

目前全球脑卒中患者2500多万，我国脑卒中患者居世界首位，且每年新增400多万，为我国第一死亡病因。该病具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率特点。鉴于同时靶向Na＋/Cl－双离子通道的神经保护剂在国际上尚属空白，该产品的上市推广应用将显著改善脑卒中患者的生活质量，必将产生巨大的社会与经济效益。目前，我国脑卒中药物市场规模每年亦近千亿元。TK-03项目完成临床研究获批上市后，预期年产值可达数十亿元。

       知识产权：申请发明专利：（1）申请号：PCT/CN2021/095672 （2）申请号：PCT/CN2021/107800   （3）申请号：202111633109.5   

        图1   TK-03乳状注射液        图2  TK-03协同激动Cl－通道－GABAA受体        图3   TK-03抑制电压门控Na＋通

  联系方式：028-85416522、85461170